Главное (–) не опускать руки ни при каких обстоятельствах.
После «Главное» тире ставится, но перед «не» – нет. Что тут ставить?
ГлАвное – не опускать руки ни при каких обстоятельствах.
Главное – это субстантивированное прилагательное в роли подлежащего, оно выделено паузой, поэтому тире ставится в обязательном порядке, определяя состав подлежащего и сказуемого.
Правило Розенталя относится к тому случаю, когда при отсутствии связки оба главных члена предложения выражены существительными в именительном падеже. Кроме того, правило корректируется расстановкой логических ударений.
В приведенном примере логическое ударение падает на подлежащее, поэтому после него делается пауза.